SPC / Brivaracetam
Read the full Summary of Product Characteristics
- ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Brivaracetam/Pharmazac 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Brivaracetam/Pharmazac 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Brivaracetam/Pharmazac 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Brivaracetam/Pharmazac 75 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Brivaracetam/Pharmazac 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Brivaracetam/Pharmazac 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 10 mg μπριβαρακετάμης.
Brivaracetam/Pharmazac 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 25 mg μπριβαρακετάμης.
Brivaracetam/Pharmazac 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 50 mg μπριβαρακετάμης.
Brivaracetam/Pharmazac 75 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 75 mg μπριβαρακετάμης.
Brivaracetam/Pharmazac 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 100 mg μπριβαρακετάμης.
Έκδοχο(α) με γνωστή δράση:
Brivaracetam/Pharmazac 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίo περιέχει 31,54 mg λακτόζης (ως μονοϋδρική).
Brivaracetam/Pharmazac 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 78,85 mg λακτόζης (ως μονοϋδρική).
Brivaracetam/Pharmazac 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 157,70 mg λακτόζης (ως μονοϋδρική).
Brivaracetam/Pharmazac 75 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 236,55 mg λακτόζης (ως μονοϋδρική).
Brivaracetam/Pharmazac 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 315,40 mg λακτόζης (ως μονοϋδρική).
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκίο)
Brivaracetam/Pharmazac 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Λευκά έως υπόλευκα (με διάμετρο 6,6 mm ± 0,2 mm), στρογγυλά, αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιοδισκία που φέρουν χαραγμένο το «10» στη μία πλευρά και εγκοπή στην άλλη.
Το δισκίο μπορεί να χωριστεί σε ίσες δόσεις.
Brivaracetam/Pharmazac 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Γκρι, επιμήκη (με διαστάσεις 10,4 mm × 5,6 mm ± 0,2 mm), αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία που φέρουν χαραγμένο το «25» στη μία πλευρά.
Brivaracetam/Pharmazac 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Κίτρινα, επιμήκη (με διαστάσεις 14,3 mm × 5,6 mm ± 0,2 mm), αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία που φέρουν χαραγμένο το «50» στη μία πλευρά.
Brivaracetam/Pharmazac 75 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Μωβ, επιμήκη (με διαστάσεις 16,7 mm × 7,9 mm ± 0,2 mm), αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία που φέρουν χαραγμένο το «75» στη μία πλευρά.
Brivaracetam/Pharmazac 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Πράσινα, επιμήκη (με διαστάσεις 17,1 mm × 7,1 mm ± 0,2 mm), αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία που φέρουν χαραγμένο το «100» στη μία πλευρά.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το Brivaracetam/Pharmazac ενδείκνυται ως συμπληρωματική θεραπεία για την αντιμετώπιση επιληπτικών κρίσεων εστιακής έναρξης με ή χωρίς δευτερογενή γενίκευση, σε ενήλικες, εφήβους και παιδιά ηλικίας από 2 ετών με επιληψία.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Ο ιατρός θα πρέπει να συνταγογραφήσει την πιο κατάλληλη φαρμακοτεχνική μορφή και περιεκτικότητα σύμφωνα με το βάρος και τη δόση.
Η συνιστώμενη δοσολογία για ενήλικες, εφήβους και παιδιά ηλικίας από 2 ετών συνοψίζεται στον ακόλουθοπίνακα. Η δόση θα πρέπει να χορηγείται σε δύο ισομερώς κατανεμημένες δόσεις σε χρονικό διάστημαπερίπου 12 ωρών η μία από την άλλη.
| Συνιστώμενη αρχική δόση | Συνιστώμενη δόση συντήρησης | Θεραπευτικό δοσολογικό εύρος* |
| Έφηβοι και παιδιά βάρους 50 kg ή άνω και ενήλικες | ||
| 50 mg/ημέρα (ή 100 mg/ημέρα)** | 100 mg/ημέρα | 50 – 200 mg/ημέρα |
| Έφηβοι και παιδιά βάρους από 20 kg έως κάτω των 50 kg | ||
| 1 mg/kg/ημέρα (έως
2 mg/kg/ημέρα)** |
2 mg/kg/ημέρα | 1 – 4 mg/kg/ημέρα |
| Παιδιά βάρους από 10 kg έως κάτω των 20 kg | ||
| 1 mg/kg/ημέρα (έως
2,5 mg/kg/ημέρα)** |
2,5 mg/kg/ημέρα | 1 – 5 mg/kg/ημέρα |
* Με βάση την ατομική απόκριση του ασθενούς, η δόση μπορεί να προσαρμοστεί εντός αυτού του αποτελεσματικού δοσολογικού εύρους.
** Με βάση την αξιολόγηση του γιατρού για την ανάγκη ελέγχου κρίσεων
Ενήλικες
Η συνιστώμενη αρχική δόση είναι ή 50 mg/ημέρα, είτε 100 mg/ημέρα, βάσει της αξιολόγησης του ιατρού αναφορικά με την απαιτούμενη μείωση των επιληπτικών κρίσεων έναντι των πιθανών ανεπιθύμητων ενεργειών. Με βάση την ατομική ανταπόκριση και την ανοχή του ασθενούς, η δόση μπορεί ναπροσαρμοστεί στο αποτελεσματικό δοσολογικό εύρος των 50 mg/ημέρα έως
200 mg/ημέρα.
Έφηβοι και παιδιά βάρους 50 kg ή άνω
Η συνιστώμενη αρχική δόση είναι 50 mg/ημέρα. Η μπριβαρακετάμη μπορεί να ξεκινήσει επίσης με δόση100 mg/ημέρα με βάση την αξιολόγηση του γιατρού για την ανάγκη ελέγχου κρίσεων. Η συνιστώμενη δόση συντήρησης είναι 100 mg/ημέρα. Με βάση την ατομική απόκριση του ασθενούς, η δόση μπορεί ναπροσαρμοστεί στο αποτελεσματικό δοσολογικό εύρος των 50 mg/ημέρα έως
200 mg/ημέρα.
Έφηβοι και παιδιά βάρους από 20 kg έως κάτω των 50 kg
Η συνιστώμενη αρχική δόση είναι 1 mg/κιλό/ημέρα. Η μπριβαρακετάμη μπορεί να ξεκινήσει επίσης με δόσεις έως 2 mg/κιλό/ημέρα με βάση την αξιολόγηση του γιατρού για την ανάγκη ελέγχου κρίσεων. Η συνιστώμενη δόση συντήρησης είναι 2 mg/κιλό/ημέρα. Με βάση την ατομική απόκριση του ασθενούς, ηδόση μπορεί να προσαρμοστεί στο αποτελεσματικό δοσολογικό εύρος των
1 mg/κιλό/ημέρα έως 4 mg/κιλό/ημέρα.
Παιδιά βάρους από 10 kg έως κάτω των 20 kg
Η συνιστώμενη αρχική δόση είναι 1 mg/κιλό/ημέρα. Η μπριβαρακετάμη μπορεί να ξεκινήσει επίσης με δόσειςέως 2,5 mg/κιλό/ημέρα με βάση την αξιολόγηση του γιατρού για την ανάγκη ελέγχου κρίσεων. Η συνιστώμενη δόση συντήρησης είναι 2,5 mg/κιλό/ημέρα. Με βάση την ατομική απόκριση του ασθενούς, ηδόση μπορεί να προσαρμοστεί στο αποτελεσματικό δοσολογικό εύρος του
1 mg/κιλό/ημέρα έως 5 mg/κιλό/ημέρα.
Παραλειπόμενες δόσεις
Εάν οι ασθενείς παραλείψουν μία ή περισσότερες δόσεις, συνιστάται να λάβουν μία εφάπαξ δόση μόλις το θυμηθούν και να λάβουν την ακόλουθη δόση τη συνήθη ώρα το πρωί ή το βράδυ. Με αυτόν τον τρόπο μπορείνα αποφευχθεί η μείωση της συγκέντρωσης της μπριβαρακετάμης στο πλάσμα κάτω από τα θεραπευτικάεπίπεδα και να προληφθεί η εμφάνιση αιφνίδιων επιληπτικών κρίσεων.
Διακοπή του φαρμάκου
Για ασθενείς ηλικίας από 16 ετών, εάν πρέπει να διακοπεί η χορήγηση της μπριβαρακετάμης, συνιστάται ηβαθμιαία μείωση της δόσης κατά 50 mg/ημέρα σε εβδομαδιαία βάση.
Για ασθενείς ηλικίας κάτω των 16 ετών, εάν πρέπει να διακοπεί η χορήγηση της μπριβαρακετάμης, συνιστάται η μείωση της δόσης το ανώτερο κατά το ήμισυ της δόσης κάθε εβδομάδα, μέχρι να επιτευχθεί δόση 1 mg/kg/ημέρα (για ασθενείς με σωματικό βάρος κάτω των 50 kg) ή 50 mg/ημέρα (για ασθενείς με σωματικό βάρος 50 kg και άνω).
Μετά από 1 εβδομάδα θεραπείας στα 50 mg/ημέρα, συνιστάται μία τελευταία εβδομάδα θεραπείας στη δόση των 20 mg/ημέρα.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι (ηλικίας 65 ετών και άνω)
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 5.2). Ηκλινική εμπειρία σε ασθενείς ηλικίας ≥65 ετών είναι περιορισμένη.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας (βλέπε παράγραφο5.2). Η μπριβαρακετάμη δεν συνιστάται σε ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση λόγω έλλειψης δεδομένων.
Με βάση τα δεδομένα για ενήλικες, δεν χρειάζεται προσαρμογή δόσης σε παιδιατρικούς ασθενείς με διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για παιδιατρικούς ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.
Ηπατική δυσλειτουργία
Η έκθεση στην μπριβαρακετάμη αυξήθηκε σε ενήλικες ασθενείς με χρόνια ηπατοπάθεια. Σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, οι ακόλουθες προσαρμοσμένες δόσεις, χορηγούμενες σε 2 διαιρεμένες δόσεις, σεχρονικό διάστημα περίπου 12 ωρών η μία από την άλλη, συνιστώνται για όλα τα στάδια ηπατικήςδυσλειτουργίας (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για παιδιατρικούς ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.
| Ηλικία και σωματικό βάρος | Συνιστώμενη αρχική δόση | Συνιστώμενη μέγιστη ημερήσια δόση |
| Έφηβοι και παιδιά βάρους 50 kg ή άνω και
ενήλικες |
50 mg/ημέρα | 150 mg/ημέρα |
| Έφηβοι και παιδιά βάρους από 20 kg έως κάτω των 50 kg | 1 mg/kg/ημέρα | 3 mg/kg/ημέρα |
| Παιδιά βάρους από 10 kg έως κάτω των 20 kg | 1 mg/kg/ημέρα | 4 mg/kg/ημέρα |
Παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας κάτω των 2 ετών
Η αποτελεσματικότητα της μπριβαρακετάμης σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 2 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί ακόμη.
Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.
Τρόπος χορήγησης
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία μπριβαρακετάμης πρέπει να λαμβάνονται από στόματος και νακαταπίνονται με υγρό και μπορεί να λαμβάνονται με ή χωρίς τροφή (βλέπε παράγραφο 5.2). Οι ασθενείςπου δε μπορούν να καταπιούν τα δισκία ή οι ασθενείς για τους οποίους δεν είναι δυνατό να επιτευχθεί ηδόση με τη χρήση δισκίων, θα πρέπει να χρησιμοποιούν άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν μπριβαρακετάμη και είναι διαθέσιμα στην αγορά.
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε άλλα παράγωγα της πυρρολιδόνης ή σε κάποιο από τα έκδοχαπου αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Αυτοκτονικός ιδεασμός και αυτοκτονική συμπεριφορά
Αυτοκτονικός ιδεασμός και αυτοκτονική συμπεριφορά έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν αντιεπιληπτικά φάρμακα (ΑΕΦ), συμπεριλαμβανομένης της μπριβαρακετάμης, σε αρκετές ενδείξεις. Μια μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών μελετών χορήγησης ΑΕΦ έχει επίσης δείξει μια μικρή αύξηση του κίνδυνου του αυτοκτονικού ιδεασμού και της αυτοκτονικήςσυμπεριφοράς. Ο μηχανισμός με τον οποίο εκδηλώνεται ο κίνδυνος αυτός δεν είναι γνωστός, ενώ τα διαθέσιμα δεδομένα δεν αποκλείουν την πιθανότητα ο κίνδυνος να είναι αυξημένος με την μπριβαρακετάμη.
Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία αυτοκτονικού ιδεασμού και αυτοκτονικών συμπεριφορών και θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο κατάλληλης θεραπείας. Στους ασθενείς (και τους φροντιστές των ασθενών) πρέπει να συνιστάται να αναζητήσουν ιατρική συμβουλή σε περίπτωση που παρουσιαστούν σημεία αυτοκτονικού ιδεασμού ή αυτοκτονικής συμπεριφοράς. Βλ. επίσης παράγραφο 4.8, παιδιατρικός πληθυσμός.
Ηπατική δυσλειτουργία
Υπάρχουν περιορισμένα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της μπριβαρακετάμης σε ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία. Για ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία συνιστάται προσαρμογή τηςδόσης (βλέπε παράγραφο 4.2).
Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (SCAR)
Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (SCAR) συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Stevens- Johnson(SJS), το οποίο μπορεί να είναι απειλητικό για τη ζωή ή θανατηφόρο, έχουν αναφερθεί σε σχέση με τη θεραπεία με μπριβαρακετάμη. Τη στιγμή της συνταγογράφησης, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και τα συμπτώματα και να παρακολουθούνται στενά για δερματικές αντιδράσεις. Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν τέτοιες αντιδράσεις, θα πρέπει να διακοπεί αμέσως η θεραπεία με μπριβαρακετάμη και να εξεταστεί μια εναλλακτική θεραπεία.
Έκδοχα
Δυσανεξία στη λακτόζη
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία μπριβαρακετάμης περιέχουν λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφησηγλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.
Περιεκτικότητα σε νάτριο
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία μπριβαρακετάμης περιέχουν λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23mg)ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερα νατρίου».
- Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Επίσημες μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες. Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις
Συγχορηγούμενη θεραπεία με λεβετιρακετάμη
Στις κλινικές μελέτες, παρά το ότι οι αριθμοί ήταν περιορισμένοι, δεν παρατηρήθηκε όφελος της μπριβαρακετάμης έναντι του εικονικού φαρμάκου σε ασθενείς που έλαβαν παράλληλα θεραπεία με λεβετιρακετάμη. Δεν παρατηρήθηκαν πρόσθετα ανησυχητικά ευρήματα αναφορικά με την ασφάλεια ή την ανοχή (βλέπε παράγραφο 5.1).
Αλληλεπίδραση με το οινόπνευμα
Σε μια μελέτη φαρμακοκινητικής και φαρμακοδυναμικής αλληλεπίδρασης μεταξύ της εφάπαξ δόσης μπριβαρακετάμης 200 mg και της συνεχούς έγχυσης αιθανόλης 0,6 g/l σε υγιή άτομα, δεν παρατηρήθηκεφαρμακοκινητική αλληλεπίδραση, αλλά η μπριβαρακετάμη οδήγησε κατά προσέγγιση σε διπλασιασμό τηςεπίδρασης του οινοπνεύματος στην ψυχοκινητική λειτουργία, την προσοχή και τη μνήμη. Δεν συνιστάται ηλήψη της μπριβαρακετάμης με οινόπνευμα.
Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις
Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική της μπριβαρακετάμης
In vitro δεδομένα υποδηλώνουν ότι η μπριβαρακετάμη έχει χαμηλό δυναμικό αλληλεπίδρασης. Η κύρια οδόςκατανομής της μπριβαρακετάμης είναι μέσω υδρόλυσης που είναι ανεξάρτητη από το CYP. Μια δεύτερη οδός κατανομής περιλαμβάνει επαγόμενη από το CYP2C19 υδροξυλίωση (βλέπε παράγραφο 5.2).
Οι συγκεντρώσεις της μπριβαρακετάμης στο πλάσμα μπορεί να αυξηθούν κατά τη συγχορήγηση με ισχυρούς αναστολείς του CYP2C19 (π.χ. φλουκοναζόλη, φλουβοξαμίνη), αλλά ο κίνδυνος κλινικά σχετικής, επαγόμενης από το CYP2C19 αλληλεπίδρασης θεωρείται ότι είναι χαμηλός. Είναι περιορισμένα τα διαθέσιμακλινικά δεδομένα που υποδηλώνουν ότι η συγχορήγηση κανναβιδιόλης ενδέχεται να αυξήσει την έκθεση της μπριβαρακετάμης στο πλάσμα, πιθανώς μέσω της αναστολής του CYP2C19, ωστόσο η κλινική συνάφεια είναι αβέβαιη.
Ριφαμπικίνη
Σε υγιή άτομα, η συγχορήγηση με τον ισχυρό επαγωγέα ενζύμων ριφαμπικίνη (600 mg/ημέρα για 5ημέρες), μείωσε την επιφάνεια κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης της μπριβαρακετάμης στο πλάσμα(AUC) κατά 45 %. Οι συνταγογράφοι επαγγελματίες υγείας θα πρέπει να εξετάζουν το ενδεχόμενο προσαρμογής της δόσης της μπριβαρακετάμης σε ασθενείς που ξεκινούν ή ολοκληρώνουν θεραπεία με ριφαμπικίνη.
AEΦ που είναι ισχυροί επαγωγείς ενζύμων
Οι συγκεντρώσεις της μπριβαρακετάμης στο πλάσμα μειώνονται κατά τη συγχορήγηση με ΑΕΦ που είναι ισχυροί επαγωγείς ενζύμων (καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη) αλλά δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλέπε πίνακα 1).
Άλλοι επαγωγείς ενζύμων
Άλλοι ισχυροί επαγωγείς ενζύμων (όπως το υπερικόν το διάτρητον (Hypericum perforatum) (St John’s Wort) ενδέχεται επίσης να μειώσουν τη συστηματική έκθεση στην μπριβαρακετάμη. Κατά συνέπεια, η έναρξη ή η ολοκλήρωση της θεραπείας με υπερικόν το διάτρητον θα πρέπει να γίνεται με προσοχή.
Επιδράσεις της μπριβαρακετάμης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Η μπριβαρακετάμη χορηγούμενη στις δόσεις των 50 ή 150 mg/ημέρα δεν επηρέασε την AUC της μιδαζολάμης (μεταβολίζεται από το CYP3A4). Ο κίνδυνος κλινικά σχετιζόμενων αλληλεπιδράσεων του CYP3A4 θεωρείται χαμηλός.
Μελέτες in vitro έδειξαν ότι η μπριβαρακετάμη εμφανίζει μικρή ή καθόλου αναστολή των ισομορφών του CYP450, με εξαίρεση το CYP2C19. Η μπριβαρακετάμη ενδέχεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία μεταβολίζονται από το CYP2C19 (π.χ. της λανζοπραζόλης, της ομεπραζόλης, της διαζεπάμης). Όταν ελέγχθηκε in vitro, η μπριβαρακετάμη δεν επήγαγε τα CYP1Α1/2, αλλά επήγαγε τα CYP3A4 και CYP2B6. Δεν διαπιστώθηκε επαγωγή του CYP3A4 in vivo (βλέπε μιδαζολάμη πιο πάνω). Η επαγωγή του CYP2B6 δεν έχει διερευνηθεί in vivo και η μπριβαρακετάμη μπορεί να μειώσει τιςσυγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία μεταβολίζονται από το CYP2Β6 (π.χ. της εφαβιρένζης). Μελέτες αλληλεπίδρασης in vitro για τον προσδιορισμό των δυνητικά ανασταλτικώνεπιδράσεων σε μεταφορείς κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι δεν υπήρχαν κλινικά σχετιζόμενες επιδράσεις, εκτός του OAT3. In vitro, η συγκέντρωση της μπριβαρακετάμης που αναστέλλει στο μισό (IC50) το OAT3 είναι 42 φορές υψηλότερη από το Cmax στην υψηλότερη κλινική δόση. Η μπριβαρακετάμη σε δόση 200 mgημερησίως μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση στο πλάσμα των φαρμάκων που μεταφέρονται από ΟΑΤ3.
Αντιεπιληπτικά φάρμακα
Οι ενδεχόμενες αλληλεπιδράσεις μεταξύ της μπριβαρακετάμης (50 mg/ημέρα έως 200 mg/ημέρα) και άλλων AEΦ διερευνήθηκαν σε μια συγκεντρωτική ανάλυση των συγκεντρώσεων του φαρμάκου στο πλάσμα απόόλες τις φάσης 2-3 κλινικές μελέτες, σε μια ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού ελεγχόμενων με εικονικόφάρμακο μελετών φάσης 2-3, καθώς και σε ειδικές μελέτες φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων (για τα ακόλουθα ΑΕΦ: καρβαμαζεπίνη, λαμοτριγίνη, φαινυτοΐνη και τοπιραμάτη). Το αποτέλεσμα των αλληλεπιδράσεων στη συγκέντρωση στο πλάσμα συνοψίζεται στον Πίνακα 1 (η αύξηση υποδεικνύεται ως «↑»και η μείωση ως «↓», το εμβαδό κάτω από την καμπύλη της συγκέντρωσης στο πλάσμα σε συνάρτηση με το χρόνο ως «AUC» και η μέγιστη παρατηρούμενη συγκέντρωση ως Cmax).
Πίνακας 1: Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της μπριβαρακετάμης και άλλων ΑΕΦ
| Συγχορηγούμενο ΑΕΦ | Επίδραση του ΑΕΦ στη συγκέντρωση της
μπριβαρακετάμης στο πλάσμα |
Επίδραση της μπριβαρακετάμης στη συγκέντρωση του ΑΕΦ στο
πλάσμα |
| Καρβαμαζεπίνη | AUC 29 % ↓
Cmax 13 % ↓ Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης |
Καρβαμαζεπίνη – Καμία Εποξειδική καρβαμαζεπίνη ↑ (Βλέπε παρακάτω)
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
| Κλοβαζάμη | Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα | Καμία |
| Κλοναζεπάμη | Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα | Καμία |
| Λακοσαμίδη | Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα | Καμία |
| Λαμοτριγίνη | Καμία | Καμία |
| Λεβετιρακετάμη | Καμία | Καμία |
| Οξκαρβαζεπίνη | Καμία | Καμία (παράγωγο μονοϋδροξέος,
MHD) |
| Φαινοβαρβιτάλη | AUC 19 % ↓
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης |
Καμία |
| Φαινυτοΐνη | AUC 21 % ↓
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης |
Καμία
a AUC 20% ↑ a Cmax 20% ↑ |
| Πρεγαβαλίνη | Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα | Καμία |
| Τοπιραμάτη | Καμία | Καμία |
| Βαλπροϊκό οξύ | Καμία | Καμία |
| Ζονισαμίδη | Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα | Καμία |
a βάσει μιας μελέτης που περιελάμβανε τη χορήγηση της μπριβαρακετάμης σε υπερθεραπευτική δόση 400 mg ημερησίως
Καρβαμαζεπίνη
Η μπριβαρακετάμη είναι ένας μέτριος αναστρέψιμος αναστολέας της εποξειδικής υδρολάσης που οδηγεί σε αύξηση της συγκέντρωσης της εποξειδικής καρβαμαζεπίνης, ενός ενεργού μεταβολίτη της καρβαμαζεπίνης. Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, η συγκέντρωση της εποξειδικής καρβαμαζεπίνης στο πλάσμα αυξήθηκε κατάένα μέσο ποσοστό της τάξεως του 37 %, 62 % και 98 % με μικρή διακύμανση στις δόσεις μπριβαρακετάμης των 50 mg/ημέρα, 100 mg/ημέρα και 200 mg/ημέρα, αντίστοιχα. Δεν παρατηρήθηκανκίνδυνοι αναφορικά με την ασφάλεια. Δεν παρατηρήθηκε αθροιστική δράση της μπριβαρακετάμης και του βαλπροϊκού στην AUC της εποξειδικής καρβαμαζεπίνης.
Από στόματος λαμβανόμενα αντισυλληπτικά
Η συγχορήγηση της μπριβαρακετάμης (100 mg/ημέρα) με ένα από στόματος λαμβανόμενο αντισυλληπτικόπου περιέχει αιθινυλοιστραδιόλη (0,03 mg) και λεβονοργεστρέλη (0,15 mg) δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική καμίας από τις δύο ουσίες. Όταν η μπριβαρακετάμη συγχορηγήθηκε στη δόση των 400 mg/ημέρα (δύο φορές τη μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση) με ένα από στόματος λαμβανόμενο αντισυλληπτικό που περιέχει αιθινυλοιστραδιόλη (0,03 mg) και λεβονοργεστρέλη (0,15 mg), παρατηρήθηκε μείωση της AUC των οιστρογόνων και της προγεστίνης κατά 27 % και 23 %, αντίστοιχα, χωρίς επίδρασηστην καταστολή της ωορρηξίας. Γενικά, δεν παρατηρήθηκε μεταβολή των προφίλ συγκέντρωσης-χρόνου των ενδογενών δεικτών οιστραδιόλη, προγεστερόνη, ωχρινοτρόπος ορμόνη (LH), ωοθυλακιοτρόποςορμόνη (FSH), και σφαιρίνη που δεσμεύει τις γεννητικές ορμόνες (SHBG).
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Οι ιατροί θα πρέπει να συζητούν για τον οικογενειακό προγραμματισμό και την αντισύλληψη με τις γυναίκεςσε αναπαραγωγική ηλικία που λαμβάνουν μπριβαρακετάμη (βλέπε Κύηση).
Εάν μια γυναίκα αποφασίσει να μείνει έγκυος, η χρήση της μπριβαρακετάμης πρέπει να επαναξιολογηθεί προσεκτικά.
Κύηση
Κίνδυνος σχετιζόμενος με την επιληψία και τα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα γενικώς
Για όλα τα αντιεπιληπτικά φάρμακα, έχει αποδειχθεί ότι στους απογόνους γυναικών που λαμβάνουν θεραπεία για επιληψία, ο επιπολασμός δυσπλασιών είναι δύο έως τρεις φορές υψηλότερος από το ποσοστό 3 % πουισχύει κατά προσέγγιση στο γενικό πληθυσμό. Στον πληθυσμό ασθενών που έλαβαν θεραπεία, παρατηρήθηκεαύξηση των δυσπλασιών με πολυθεραπεία: ωστόσο, ο βαθμός στον οποίο ευθύνονται η θεραπεία και/ή η υποκείμενη πάθηση δεν έχει διευκρινισθεί. Η διακοπή της αντιεπιληπτικής αγωγής μπορεί να οδηγήσει σε επιδείνωση της νόσου, η οποία ενδέχεται να βλάψει τη μητέρα και το έμβρυο.
Κίνδυνος που σχετίζεται με την μπριβαρακετάμη
Τα δεδομένα από τη χρήση της μπριβαρακετάμης στις έγκυες γυναίκες είναι περιορισμένα. Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με τη μεταφορά μέσω του πλακούντα στον άνθρωπο, αλλά η μπριβαρακετάμη έχει αποδειχθεί ότι διασχίζει αμέσως τον πλακούντα στους αρουραίους (βλέπε παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενοςκίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Σε μελέτες σε ζώα δεν ανιχνεύτηκε ενδεχόμενη τερατογόνοςδράση της μπριβαρακετάμης (βλέπε παράγραφο 5.3).
Στις κλινικές μελέτες, η μπριβαρακετάμη χρησιμοποιήθηκε ως συμπληρωματική θεραπεία και ότανχορηγήθηκε μαζί με καρβαμαζεπίνη, επήγαγε δοσοεξαρτώμενη αύξηση της συγκέντρωσης του ενεργούμεταβολίτη, της εποξειδικής καρβαμαζεπίνης (βλέπε παράγραφο 4.5). Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα γιατον προσδιορισμό της κλινικής σημασίας αυτής της επίδρασης στην κύηση.
Ως προληπτικό μέτρο, η μπριβαρακετάμη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης, εκτός εάν είναι κλινικά απαραίτητο (δηλ. εάν το όφελος για τη μητέρα υπερτερεί σαφώς του ενδεχόμενου κινδύνου για το έμβρυο).
Θηλασμός
Η μπριβαρακετάμη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί η μπριβαρακετάμη, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του φαρμακευτικού προϊόντοςγια τη μητέρα. Σε περίπτωση συγχορήγησης της μπριβαρακετάμης με καρβαμαζεπίνη, υπάρχει το ενδεχόμενο αύξησης της ποσότητας της εποξειδικής καρβαμαζεπίνης που απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα.Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για να προσδιοριστεί η κλινική σημασία αυτού.
Γονιμότητα
Δεν διατίθενται δεδομένα στον άνθρωπο για την επίδραση της μπριβαρακετάμης στη γονιμότητα. Στουςαρουραίους, δεν παρατηρήθηκε επίδραση στη γονιμότητα με την μπριβαρακετάμη (βλέπε παράγραφο 5.3).
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων
Η μπριβαρακετάμη έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Λόγω των πιθανών διαφορών στην ατομική ευαισθησία, ορισμένοι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν υπνηλία, ζάλη και άλλα, σχετιζόμενα με το κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) συμπτώματα. Στους ασθενείς πρέπει να δίδεται η συμβουλή να μην οδηγούν αυτοκίνητο και να μη χειρίζονται άλλα ενδεχομένως επικίνδυνα μηχανήματα έως ότου εξοικειωθούν με τις επιδράσεις της μπριβαρακετάμης στην ικανότητά τους ναπραγματοποιούν αυτές τις δραστηριότητες.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (>10 %) με τη θεραπεία με μπριβαρακετάμη ήταν: υπνηλία (14,3 %) και ζάλη (11,0 %). Αυτές ήταν συνήθως ήπιας έως μέτριας έντασης. Η επίπτωση τηςυπνηλίας και της κόπωσης αναφέρθηκε ως υψηλότερη με την αύξηση της δόσης.
Το ποσοστό διακοπής λόγω ανεπιθύμητων αντιδράσεων ήταν 3,5 %, 3,4 % και 4,0 % για τους ασθενείςπου τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν μπριβαρακετάμη στη δόση των 50 mg/ημέρα,
100 mg/ημέρα και 200 mg/ημέρα, αντίστοιχα, και 1,7% για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν προς λήψηεικονικού φαρμάκου. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν πιο συχνά σε διακοπή της θεραπείας μεμπριβαρακετάμη ήταν ζάλη (0,8 %) και σπασμοί (0,8 %).
Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Στον παρακάτω πίνακα, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που προσδιορίστηκαν με βάση την επισκόπηση της βάσης δεδομένων ασφάλειας τριών ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο, σταθερής δόσης μελετών σε ασθενείς ηλικίας ≥ 16 ετών και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, παρατίθενται κατά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητας.
Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100) και μη γνωστής συχνότητας (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Σε κάθε ομάδα συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.
| Κατηγορία οργανικού
συστήματος |
Συχνότητα | Ανεπιθύμητες ενέργειες |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Συχνές | Γρίπη |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | Όχι συχνές | Ουδετεροπενία |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού
συστήματος |
Όχι συχνές | Υπερευαισθησία τύπου Ι |
| Μεταβολικές και
διατροφικές διαταραχές |
Συχνές | Μειωμένη όρεξη |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Συχνές | Κατάθλιψη, άγχος, αϋπνία, ευερεθιστότητα |
| Όχι συχνές | Αυτοκτονικός ιδεασμός, ψυχωσική διαταραχή,
επιθετικότητα, διέγερση |
|
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Πολύ συχνές | Ζάλη, υπνηλία |
| Συχνές | Σπασμοί, ίλιγγος | |
| Αναπνευστικές,θωρακικές διαταραχές και
διαταραχές μεσοθωρακίου |
Συχνές | Λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, βήχας |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Συχνές | Ναυτία, έμετος, δυσκοιλιότητα |
| Διαταραχές του δέρματος
και του υποδόριου ιστού |
Μη γνωστές | Σύνδρομο Stevens-Johnson(1) |
| Γενικές διαταραχές και
καταστάσεις στη θέση χορήγησης |
Συχνές | Κόπωση |
(1) Ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Ουδετεροπενία έχει αναφερθεί στο 0,5 % (6/1.099) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με μπριβαρακετάμηκαι στο 0 % (0/459) των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με εικονικό φάρμακο. Τέσσερις από αυτούς τους ασθενείς είχαν μειωμένο αρχικό αριθμό ουδετερόφιλων και παρουσίασαν επιπρόσθετη μείωση του αριθμού των ουδετερόφιλων μετά την έναρξη της θεραπείας με μπριβαρακετάμη. Κανένα από τα 6 περιστατικάουδετεροπενίας δεν ήταν βαριάς μορφής, δεν χρειάστηκε κάποια ειδική θεραπεία και δεν οδήγησε σεδιακοπή της μπριβαρακετάμης και σε κανέναν δεν εμφανίστηκαν σχετιζόμενες λοιμώξεις.
Αυτοκτονικός ιδεασμός έχει αναφερθεί στο 0,3 % (3/1.099) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με μπριβαρακετάμη και στο 0,7 % (3/459) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Στις βραχυπρόθεσμες κλινικές μελέτες χορήγησης της μπριβαρακετάμης σε ασθενείς με επιληψία, δενσημειώθηκαν περιπτώσεις ολοκληρωμένης αυτοκτονίας και απόπειρας αυτοκτονίας, ωστόσο αμφότερα τασυμβάντα έχουν αναφερθεί σε ανοικτές μελέτες επέκτασης (βλέπε παράγραφο 4.4).
Ανεπιθύμητες ενέργειες που υποδεικνύουν άμεση (Τύπου Ι) υπερευαισθησία έχουν αναφερθεί σε ένα μικρόαριθμό ασθενών που έλαβαν θεραπεία με μπριβαρακετάμη (9/3.022) κατά τη διάρκεια της κλινικής ανάπτυξης.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Το προφίλ ασφάλειας της μπριβαρακετάμης που παρατηρήθηκε σε παιδιά ηλικίας από 1 μηνός συνάδει με το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε σε ενήλικες. Στις ανοιχτές, μη ελεγχόμενες, μελέτες μακροχρόνιαςπαρακολούθησης, αυτοκτονικός ιδεασμός αναφέρθηκε στο 4,7% των παιδιατρικών ασθενών πουαξιολογήθηκαν σε ηλικία από 6 ετών και άνω (συχνότερα σε εφήβους) σε σύγκριση με το 2,4% των ενηλίκωνκαι συμπεριφορικές διαταραχές αναφέρθηκαν στο 24,8% των
παιδιατρικών ασθενών σε σύγκριση με το 15,1% των ενηλίκων. Η πλειονότητα των συμβάντων είχαν ήπια ήμέτρια ένταση, ήταν μη σοβαρά και δεν οδήγησαν στη διακοπή του φαρμάκου της μελέτης. Μία επιπλέον ανεπιθύμητη ενέργεια που αναφέρθηκε σε παιδιά ήταν η ψυχοκινητική υπερδραστηριότητα (4,7%).
Δεν διαπιστώθηκε συγκεκριμένο μοτίβο ανεπιθύμητου συμβάντος (ΑΣ) σε παιδιά ηλικίας από 1 μηνός έως < 4ετών κατά τη σύγκριση με παιδιατρικές ομάδες μεγαλύτερης ηλικίας. Δεν διαπιστώθηκαν σημαντικές πληροφορίες ασφάλειας που να αναδεικνύουν την αυξανόμενη επίπτωση ενός συγκεκριμένου ΑΣ στην εν λόγω ηλικιακή ομάδα. Καθώς τα διαθέσιμα δεδομένα σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών είναι περιορισμένα, η μπριβαρακετάμη δεν ενδείκνυται στο εν λόγω ηλικιακό εύρος. Υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα κλινικάδεδομένα σε νεογνά.
Ηλικιωμένοι
Από τους 130 ηλικιωμένους ασθενείς που εντάχθηκαν στο πρόγραμμα ανάπτυξης φάσης 2/3 της μπριβαρακετάμης (44με επιληψία), οι 100 ήταν ηλικίας 65-74 ετών ενώ οι 30 ήταν ηλικίας
75-84 ετών. Το προφίλ ασφάλειας σε ηλικιωμένους ασθενείς φαίνεται να είναι παρόμοιο με εκείνο που έχει παρατηρηθεί σε νεότερους ενήλικες ασθενείς.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους_κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, + 30 21 32040337, http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr.
4.9 Υπερδοσολογία
Συμπτώματα
Υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία για την υπερδοσολογία με μπριβαρακετάμη στον άνθρωπο. Υπνηλίακαι ζάλη έχουν αναφερθεί σε υγιή άτομα που έλαβαν εφάπαξ δόση μπριβαρακετάμης
1.400 mg.
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν για την υπερδοσολογία με μπριβαρακετάμη: ναυτία,ίλιγγος, διαταραχή ισορροπίας, άγχος, κόπωση, ευερεθιστότητα, επιθετικότητα, αϋπνία, κατάθλιψη και αυτοκτονικός ιδεασμός κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά. Γενικώς, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που συνδέονται με την υπερδοσολογία με μπριβαρακετάμη συνάδουν με τις γνωστές ανεπιθύμητες ενέργειες.
Αντιμετώπιση υπερδοσολογίας
Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την υπερδοσολογία με μπριβαρακετάμη. Η αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας θα πρέπει να περιλαμβάνει γενικά υποστηρικτικά μέτρα. Δεδομένου ότι λιγότερο από 10%της μπριβαρακετάμης απεκκρίνεται στα ούρα, η αιμοδιύλιση δεν αναμένεται να ενισχύσει σημαντικά τηνκάθαρση της μπριβαρακετάμης (βλέπε παράγραφο 5.2).
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιεπιληπτικά, άλλα αντιεπιληπτικά, κωδικός ATC: N03AX23 Μηχανισμός δράσης
Η μπριβαρακετάμη εμφανίζει υψηλή και εκλεκτική συγγένεια για την πρωτεΐνη 2A (SV2A) των συναπτικών κυστιδίων, μια διαμεμβρανική γλυκοπρωτεΐνη που απαντάται σε προσυναπτικό επίπεδο στους νευρώνες και στα ενδοκρινικά κύτταρα. Παρόλο που ο ακριβής ρόλος αυτής της πρωτεΐνης δεν έχει ακόμη αποσαφηνιστεί, έχει αποδειχθεί ότι ρυθμίζει την εξωκύττωση των νευροδιαβιβαστών. Η σύνδεση στην SV2A πιστεύεται ότι αποτελεί τον κύριο μηχανισμό της αντισπασμωδικής δράσης της μπριβαρακετάμης.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα της μπριβαρακετάμης ως συμπληρωματική θεραπεία για την αντιμετώπιση των επιληπτικών κρίσεων εστιακής έναρξης (POS) τεκμηριώθηκε σε 3 τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, σταθερής δόσης, πολυκεντρικές κλινικές μελέτες σε άτομα ηλικίας 16 ετώνκαι άνω. Η ημερήσια δόση της μπριβαρακετάμης κυμάνθηκε από 5 έως
200 mg/ημέρα σε όλες αυτές τις μελέτες. Όλες οι μελέτες είχαν μια αρχική περίοδο αναφοράς διάρκειας 8 εβδομάδων ακολουθούμενη από μια περίοδο θεραπείας 12 εβδομάδων χωρίς τιτλοποίηση προς τα άνω. 1.558ασθενείς έλαβαν το φάρμακο της μελέτης εκ των οποίων 1.099 έλαβαν μπριβαρακετάμη. Προκειμένου ναπληρούνται τα κριτήρια ένταξης στη μελέτη απαιτείτο όλοι οι ασθενείς να εμφανίζουν μη ελεγχόμενεςκρίσεις εστιακής έναρξης (POS) παρά τη θεραπεία με 1 ή 2 συγχορηγούμενα AEΦ. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν τουλάχιστον 8 POS κατά τη διάρκεια της αρχικής περιόδου αναφοράς. Τα κύρια καταληκτικά σημείαστις φάσης 3 μελέτες ήταν το ποσοστό μείωσης της συχνότητας των POS έναντι του εικονικού φαρμάκου και το ποσοστό των ασθενών με ανταπόκριση 50 % με βάση μια μείωση 50 % της συχνότητας των POS από τηνέναρξη της μελέτης. Τα πιο συχνά λαμβανόμενα ΑΕΦ κατά τη στιγμή της ένταξης στη μελέτη ήτανκαρβαμαζεπίνη (40,6 %), λαμοτριγίνη (25,2 %), βαλπροϊκό (20,5 %), οξκαρβαζεπίνη (16,0 %), τοπιραμάτη (13,5 %), φαινυτοΐνη (10,2 %) και λεβετιρακετάμη (9,8 %). Η διάμεση συχνότητα των επιληπτικώνκρίσεων κατά την αρχική περίοδο αναφοράς και στις 3 μελέτες ήταν 9 επιληπτικές κρίσεις ανά 28 ημέρες. Οι ασθενείς είχαν μέση διάρκεια επιληψίας περίπου 23 έτη.
Οι εκβάσεις αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον Πίνακα 2. Συνολικά, η μπριβαρακετάμη ήταν αποτελεσματική για την επικουρική θεραπεία των επιληπτικών κρίσεων εστιακής έναρξης σε ασθενείς ηλικίας16 ετών και άνω μεταξύ των 50 mg/ημέρα και των 200 mg/ημέρα.
Πίνακας 2: Κύριες εκβάσεις αποτελεσματικότητας ως προς τη συχνότητα επιληπτικών κρίσεων εστιακής έναρξης ανά 28 ημέρες
| Μελέτη | Εικονικ ό φάρμακ
ο |
Μπριβαρακετάμη
* Στατιστικά σημαντικό (τιμή p) |
||
| 50 mg/ημέρ
α |
100 mg/ημέ
ρα |
200 mg/ημέρ
α |
||
| Μελέτη N01253(1) | ||||
| n = 96 | n = 101 | |||
| Ποσοστό ασθενών με ανταπόκριση 50% | 16,7 | 32,7*
(p=0,008) |
~ | ~ |
| Ποσοστό μείωσης έναντι του εικονικού φαρμάκου (%) | Δ/Ε | 22.0*
(p=0,004) |
~ |
~ |
| Μελέτη N01252(1) | ||||
| n = 100 | n = 99 | n = 100 | ||
| Ποσοστό ασθενών με ανταπόκριση 50% | 20,0 | 27,3
(p=0,372) |
36,0(2)
(p=0,023) |
~ |
| Ποσοστό μείωσης έναντι του εικονικού φαρμάκου (%) | Δ/Ε | 9,2
(p=0,274) |
20,5(2)
(p=0,010) |
|
| Μελέτη N01358 | ||||
| n = 259 | n = 252 | n = 249 | ||
| Ποσοστό ασθενών με ανταπόκριση 50% | 21,6 | ~ | 38,9*
(p<0,001) |
37,8*
(p<0,001) |
| Ποσοστό μείωσης έναντι του εικονικού φαρμάκου (%) | Δ/Ε | ~ | 22,8*
(p<0,001) |
23,2*
(p<0,001) |
n = τυχαιοποιημένοι ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον 1 δόση της φαρμακευτικής αγωγής της μελέτης
~ Η δόση δεν περιλαμβάνεται στη μελέτη
* Στατιστικά σημαντικό
(1) Περίπου το 20 % των ασθενών λάμβαναν ταυτόχρονα λεβετιρακετάμη
(2) Η κύρια έκβαση για τη μελέτη N01252 δεν πέτυχε στατιστική σημαντικότητα με βάση τη διαδικασία διαδοχικού ελέγχου. Η δόση των 100 mg/ημέρα ήταν ονομαστικά σημαντική. Η δόση των 100 mg/ημέρα ήταν ονομαστικά σημαντική.
Στις κλινικές μελέτες, η μείωση της συχνότητας των επιληπτικών κρίσεων έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν υψηλότερη με τη δόση των 100 mg/ημέρα από ότι με τη δόση των 50 mg/ημέρα. Εκτός από τις δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις της επίπτωσης της υπνηλίας και της κόπωσης, η μπριβαρακετάμη στις δόσεις των 50 mg/ημέρα και 100 mg/ημέρα είχε παρόμοιο προφίλ ασφάλειας συμπεριλαμβανομένων των σχετιζόμενωνμε το ΚΝΣ AE και με τη μακροχρόνια χρήση.
Στην Εικόνα 1 παρουσιάζεται το ποσοστό των ασθενών (εξαιρουμένων εκείνων που λάμβαναν ταυτόχροναλεβετιρακετάμη) ανά κατηγορία μείωσης, από την αρχική περίοδο αναφοράς, της συχνότητας των POSανά 28 ημέρες και στις 3 μελέτες. Οι ασθενείς με αύξηση των POS μεγαλύτερη από 25 % παρουσιάζονται στην αριστερή πλευρά ως «χειρότερη». Οι ασθενείς με βελτίωση της ποσοστιαίας μείωσης της αρχικής συχνότητας των POS παρουσιάζονται στις 4 δεξιές κατηγορίες. Τα ποσοστά των ασθενών με τουλάχιστον 50% μείωση της συχνότητας των επιληπτικών κρίσεων ήταν 20,3 %, 34,2 %, 39,5 %, και 37,8 % για το εικονικό φάρμακο, τα 50 mg/ημέρα, τα 100 mg/ημέρα και τα 200 mg/ημέρα, αντίστοιχα.
Εικόνα 1: Αναλογία ασθενών ανά κατηγορία ανταπόκρισης των επιληπτικών κρίσεων στην μπριβαρακετάμη και το εικονικό φάρμακο σε διάστημα 12 εβδομάδων και στις τρεις διπλά τυφλές, πιλοτικές κλινικές μελέτες
Σε μια συγκεντρωτική ανάλυση των τριών πιλοτικών κλινικών μελετών, δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στην αποτελεσματικότητα (μετράται ως ποσοστό ασθενών με ανταπόκριση 50 %) εντός του δοσολογικού εύρους των 50 mg/ημέρα έως 200 mg/ημέρα όταν η μπριβαρακετάμη συνδυάζεται με AEΦ που είναι ή όχιεπαγωγείς. Στις κλινικές μελέτες, το 2,5 % (4/161), το 5,1 % (17/332) και το 4,0 % (10/249) των ασθενώνπου έλαβαν μπριβαρακετάμη 50 mg/ημέρα, 100 mg/ημέρα και
200 mg/ημέρα αντίστοιχα, δεν εκδήλωσαν επιληπτικές κρίσεις κατά τη διάρκεια της 12 εβδομάδων τηςπεριόδου θεραπείας σε σύγκριση με το 0,5 % (2/418) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Βελτίωση της ενδιάμεσης ποσοστιαίας μείωσης της συχνότητας των επιληπτικών κρίσεων ανά 28 ημέρες έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς με επιληπτικές κρίσεις τύπου IC (δευτερεύουσες
γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις) που κατά την αρχική περίοδο αναφοράς έλαβαν θεραπεία με μπριβαρακετάμη (στο 66,6 % (n=62), στο 61,2 % (n=100) και στο 82,1 % (n=75) των ασθενών που έλαβαν μπριβαρακετάμη 50 mg/ημέρα, 100 mg/ημέρα και 200 mg/ημέρα αντίστοιχα, σε σύγκριση με το 33,3 %(n=115) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο).
Η αποτελεσματικότητα της μπριβαρακετάμης ως μονοθεραπεία δεν έχει τεκμηριωθεί. Η μπριβαρακετάμη δενσυνιστάται για χρήση ως μονοθεραπεία.
Θεραπεία με λεβετιρακετάμη
Σε δύο φάσης 3, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες, η λεβετιρακετάμηχορηγήθηκε ως συγχορηγούμενο AEΦ σε περίπου 20 % των ασθενών. Παρά το γεγονός ότι ο αριθμός τωνασθενών είναι περιορισμένος, δεν παρατηρήθηκε όφελος της μπριβαρακετάμης έναντι του εικονικού φαρμάκου σε ασθενείς που έλαβαν ταυτόχρονη θεραπεία λεβετιρακετάμη, γεγονός το οποίο ενδέχεται να υποδηλώνει ανταγωνιστική δράση στον υποδοχέα του SVA2A. Δεν παρατηρήθηκαν πρόσθετες ανησυχίεςσχετικά με την ασφάλεια ή την ανοχή.
Σε μια τρίτη μελέτη, μια προκαθορισμένη ανάλυση κατέδειξε αποτελεσματικότητα έναντι του εικονικού φαρμάκου σε δόσεις 100 mg/ημέρα και 200 mg/ημέρα σε ασθενείς με προηγούμενη έκθεση στη λεβετιρακετάμη. Η μειωμένη αποτελεσματικότητα που παρατηρήθηκε σε αυτούς τους ασθενείς σε σχέση με τους ασθενείς που δεν έλαβαν ποτέ λεβετιρακετάμη πιθανώς οφείλεται στον υψηλότερο αριθμό προηγούμενων ΑΕΦ που χρησιμοποιήθηκαν και στην υψηλότερη συχνότητα κρίσεων κατά την ένταξη.
Ηλικιωμένοι (ηλικίας 65 ετών και άνω)
Στις τρεις πιλοτικές, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες συμπεριλήφθηκαν 38ηλικιωμένοι ασθενείς ηλικίας μεταξύ 65 και 80 ετών. Παρά το γεγονός ότι τα δεδομένα είναι περιορισμένα, η αποτελεσματικότητα ήταν συγκρίσιμη με εκείνη που παρατηρήθηκε σε νεότερους ασθενείς.
Ανοικτές μελέτες επέκτασης
Σε όλες τις μελέτες, το 81,7 % των ασθενών που ολοκλήρωσαν τις τυχαιοποιημένες μελέτες εντάχθηκαν στιςμακροχρόνιες ανοικτές μελέτες επέκτασης. Από την ένταξη στις τυχαιοποιημένες μελέτες, το 5,3 % των ασθενών που εκτέθηκαν στην μπριβαρακετάμη για 6 μήνες (n=1.500) ήταν ελεύθεροι κρίσεων σε σύγκριση με το 4,6 % και το 3,7 % των ασθενών που εκτέθηκαν για 12 μήνες (n=1.188) και 24 μήνες (n=847), αντίστοιχα. Εντούτοις, καθώς ένα μεγάλο μέρος των συμμετεχόντων (26%) εγκατέλειψε τις ανοικτές μελέτες λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας, είναι πιθανό να σημειώθηκε απόκλιση επιλογής, καθώς οι συμμετέχοντες πουπαρέμειναν στη μελέτη ανταποκρίθηκαν καλύτερα από αυτούς που την εγκατέλειψαν.
Στους ασθενείς που παρακολουθήθηκαν στις ανοικτές μελέτες επέκτασης για χρονικό διάστημα έως και 8 έτη, το προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοιο με εκείνο που παρατηρήθηκε στις βραχυπρόθεσμες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σε παιδιά ηλικίας 2 ετών και άνω, οι κρίσεις εστιακής έναρξης έχουν παρόμοια παθοφυσιολογία με εκείνες των εφήβων και των ενηλίκων. Η εμπειρία με τα φάρμακα κατά της επιληψίας υποδηλώνει ότι τα αποτελέσματα των μελετών αποτελεσματικότητας που πραγματοποιούνται σε ενήλικες μπορούν να παρεκταθούν για παιδιά ηλικίας από 2 ετών υπό την προϋπόθεση ότι τεκμηριώνονται οι προσαρμογές τηςπαιδιατρικής δόσης και έχει επιδειχθεί ασφάλεια (βλ. παραγράφους 5.2 και 4.8). Οι δόσεις σε ασθενείςηλικίας από 2 ετών ορίστηκαν από προσαρμογές δόσης με βάση το βάρος που έχουν τεκμηριωθεί ώστε να επιτευχθούν παρόμοιες συγκεντρώσεις πλάσματος με εκείνες που παρατηρούνται σε ενήλικες πουλαμβάνουν αποτελεσματικές δόσεις (βλ. παράγραφο 5.2).
Μια μακροχρόνια, μη ελεγχόμενη ανοιχτή μελέτη ασφάλειας που περιλάμβανε παιδιά (ηλικίας από 1 μηνός έως μικρότερα των 16 ετών) τα οποία συνέχισαν τη θεραπεία αφού ολοκλήρωσαν τη μελέτη ΦΚ (βλ. παράγραφο 5.2), παιδιά που συνέχισαν τη θεραπεία αφού ολοκλήρωσαν την i.v. (ενδοφλέβια) μελέτη ασφάλειας και παιδιά που εντάχθηκαν απευθείας στη μελέτη ασφάλειας. Τα παιδιά που εντάχθηκαν απευθείας έλαβαν αρχική δόση μπριβαρακετάμης 1 mg/κιλό/ημέρα και ανάλογα με την ανταπόκριση και την ανοχή ηδόση αυξήθηκε έως 5 mg/κιλό/ημέρα διπλασιάζοντας τη δόση σε εβδομαδιαία διαστήματα. Κανένα παιδίδεν έλαβε δόση μεγαλύτερη από 200 mg/ημέρα. Για παιδιά
βάρους 50 kg ή περισσότερο η αρχική δόση της μπριβαρακετάμης ήταν 50 mg/ημέρα και με βάση την ανταπόκριση και την ανοχή, η δόση αυξήθηκε έως 200 mg/ημέρα κατά το μέγιστο με εβδομαδιαίες αυξήσεις των 50 mg/ημέρα.
Από τις συγκεντρωτικές ανοιχτές μελέτες για την ασφάλεια και τη ΦΚ στην συμπληρωματική θεραπεία, 186παιδιά με POS στο ηλικιακό εύρος του 1 μηνός < 16 ετών έχουν λάβει μπριβαρακετάμη, εκ των οποίων τα 149 έλαβαν θεραπεία για ≥ 3 μήνες, 138 για ≥ 6 μήνες, 123 για
≥ 12 μήνες, 107 για ≥ 24 μήνες και 90 για ≥ 36 μήνες.
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το φάρμακο που περιέχει μπριβαρακετάμη σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην επιληψία με επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, το πόσιμο διάλυμα και το διάλυμα για ενδοφλέβια ένεσημπριβαρακετάμης παρουσιάζουν την ίδια AUC, ενώ η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα είναι ελαφρώςυψηλότερη μετά από ενδοφλέβια χορήγηση. Η μπριβαρακετάμη επιδεικνύει γραμμική και μη εξαρτώμενη από το χρόνο φαρμακοκινητική, με χαμηλή διακύμανση μεταξύ των ασθενών και στον ίδιο τον ασθενή, καθώςκαι πλήρη απορρόφηση, πολύ χαμηλή σύνδεση σε πρωτεΐνες, νεφρική απέκκριση κατόπιν εκτεταμένου βιομετασχηματισμού και φαρμακολογικά ανενεργούς μεταβολίτες.
Απορρόφηση
Η απορρόφηση της μπριβαρακετάμης είναι ταχεία και πλήρης μετά την από στόματος χορήγηση, ενώ η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 100 %. Ο διάμεσος tmax για τα δισκία που λαμβάνονται χωρίς τροφήείναι 1 ώρα (το εύρος tmax είναι 0,25 έως 3 ώρες).
Η συγχορήγηση με γεύμα πλούσιο σε λιπαρά επιβράδυνε το ρυθμό απορρόφησης (διάμεσος tmax 3 ώρες) και μείωσε τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (χαμηλότερη κατά 37 %) της μπριβαρακετάμης, ενώ οβαθμός της απορρόφησης παρέμεινε αμετάβλητος.
Κατανομή
Η μπριβαρακετάμη συνδέεται ασθενώς (≤ 20 %) με πρωτεΐνες του πλάσματος. Ο όγκος κατανομής είναι 0,5l/kg, μια τιμή που είναι κοντά σε αυτή του συνολικού όγκου νερού του σώματος.
Λόγω των λιπόφιλων ιδιοτήτων του (Log P) η μπριβαρακετάμη εμφανίζει υψηλή διαπερατότητα στην κυτταρική μεμβράνη.
Βιομετασχηματισμός
Η μπριβαρακετάμη μεταβολίζεται κυρίως μέσω υδρόλυσης της αμιδικής ομάδας προς σχηματισμό του αντίστοιχου καρβοξυλικού οξέος (περίπου 60 % της αποβολής) και, δευτερευόντως, μέσω υδροξυλίωσης στην προπυλική πλευρική άλυσο (περίπου 30 % της αποβολής). Η υδρόλυση της αμιδικής ομάδας που οδηγεί στο μεταβολίτη καρβοξυλικού οξέος (34 % της δόσης στα ούρα) υποστηρίζεται από ηπατική και εξω-ηπατική αμιδάση. In vitro, η υδροξυλίωση της μπριβαρακετάμης διαμεσολαβείται κυρίως από το CYP2C19. Αμφότεροι οι μεταβολίτες μεταβολίζονται περαιτέρω προς σχηματισμό ενός τυπικούυδροξυλιωμένου οξέος που σχηματίζεται κυρίως από την υδροξυλίωση της προπυλικής πλευρικής αλύσου στον μεταβολίτη καρβοξυλικού οξέος (κυρίως από το CYP2C9). In vivo, σε ανθρώπους που έχουν αναποτελεσματικές μεταλλάξεις του CYP2C19, η μείωση της παραγωγής του υδροξυ-μεταβολίτη είναι δεκαπλάσια, ενώ η ίδια η μπριβαρακετάμη αυξάνεται κατά 22 % ή 42 % σε άτομα με το ένα ή και με τα δύομεταλλαγμένα αλληλόμορφα . Οι τρεις μεταβολίτες δεν είναι φαρμακολογικά ενεργοί.
Αποβολή
Η μπριβαρακετάμη αποβάλλεται κυρίως μέσω μεταβολισμού και απέκκρισης στα ούρα. Πάνω από το 95 % της δόσης, συμπεριλαμβανομένων των μεταβολιτών, απεκκρίνεται στα ούρα εντός 72 ωρών μετά τη λήψη. Λιγότερο από 1 % της δόσης απεκκρίνεται στα κόπρανα, ενώ λιγότερο από 10 % της μπριβαρακετάμης απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα. Η τελική ημίσεια ζωή (t1/2) στο πλάσμα είναι περίπου 9 ώρες. Η ολικήκάθαρση στο πλάσμα στους ασθενείς υπολογίστηκε σε 3,6 l/h.
Γραμμικότητα
Η φαρμακοκινητική είναι ανάλογη της δόσης από τα 10 έως τουλάχιστον τα 600 mg. Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα
Η μπριβαρακετάμη αποβάλλεται μέσω πολλαπλών οδών όπως η νεφρική απέκκριση, η μη ρυθμιζόμενη από το CYP υδρόλυση και οι επαγόμενες από το CYP οξειδώσεις. In vitro, η μπριβαρακετάμη δεν αποτελεί υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και των
πολυφαρμακο-ανθεκτικών πρωτεϊνών (MRP) 1 και 2 στον άνθρωπο και πιθανόν των μη οργανικών
ανιόντων μεταφορέων πολυπεπτιδίου 1Β1 (OATP1B1) και OATP1B3.
Δοκιμασίες in vitro έδειξαν ότι η κατανομή της μπριβαρακετάμης δεν πρέπει να επηρεάζεται σημαντικά από οποιονδήποτε αναστολέα του CYP (π.χ., CYP1A, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 και CYP3A4)
In vitro, όταν η μπριβαρακετάμη χορηγήθηκε σε κλινικά θεραπευτικά επίπεδα, δεν έδρασε σαν αναστολέας των ενζύμων CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4, ή τωνμεταφορέων P-gp, BCRP, BSEP MRP2, MATE-K, MATE-1, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 και
OCT1. In vitro, η μπριβαρακετάμη δεν επήγαγε το CYP1A2.Φαρμακοκινητική σε ειδικές ομάδες ασθενών
Ηλικιωμένοι (ηλικίας 65 ετών και άνω)
Σε μια μελέτη σε ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας 65 έως 79 ετών με κάθαρση κρεατινίνης 53 έως 98 ml/min/1,73 m²) που έλαβαν δις ημερησίως μπριβαρακετάμη 400 mg/ημέρα, η ημίσεια ζωή της μπριβαρακετάμης στο πλάσμα ήταν 7,9 ώρες και 9,3 ώρες στις ομάδες ηλικίας 65 έως 75 και
>75 ετών, αντίστοιχα. Η κάθαρση της μπριβαρακετάμης στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήτανπαρόμοια (0,76 ml/min/kg) με εκείνη που παρατηρήθηκε σε νεαρούς υγιείς άνδρες
(0,83 ml/min/kg) (βλέπε παράγραφο 4.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Μια μελέτη σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min/1,73 m² χωρίς ανάγκη αιμοδιύλισης) αποκάλυψε ότι η AUC της μπριβαρακετάμης στο πλάσμα ήταν μετρίως αυξημένη (+21 %) σε σύγκριση με τα υγιή άτομα στην ομάδα ελέγχου, ενώ η AUC των μεταβολιτών οξέος, υδροξυ- και υδροξυοξέος αυξήθηκε κατά 3-, 4- και 21 φορές, αντίστοιχα. Η νεφρική κάθαρση αυτών των μη ενεργώνμεταβολιτών μειώθηκε κατά 10 φορές. Ο μεταβολίτης υδροξυοξέος δεν αποκάλυψε ζητήματα ασφάλειας σε μη κλινικές μελέτες. Η μπριβαρακετάμη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση(βλέπε παράγραφο 4.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Μια μελέτη φαρμακοκινητικής σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος (κατηγορίες Child-Pugh A, B και C) έδειξε παρόμοια αύξηση της έκθεσης στην μπριβαρακετάμη ανεξαρτήτως της βαρύτητας της νόσου (50 %, 57 %και 59 %), σε σχέση με τις αντίστοιχες ομάδες ελέγχου με υγιή άτομα. (βλέπε παράγραφο 4.2).
Σωματικό βάρος
Η συγκέντρωση σε σταθεροποιημένη κατάσταση στο πλάσμα έχει υπολογιστεί ότι μειώνεται κατά 40 % σεένα εύρος σωματικού βάρους από 46 kg έως 115 kg. Ωστόσο, αυτή η διαφορά δεν θεωρείται κλινικά σημαντική.
Φύλο
Δεν υπάρχουν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της μπριβαρακετάμης ως προς το φύλο.
Φυλή
Η φαρμακοκινητική της μπριβαρακετάμης δεν επηρεάστηκε σημαντικά από τη φυλή (Καυκάσιοι, Ασιάτες) σε ένα μοντέλο φαρμακοκινητικής πληθυσμού από ασθενείς με επιληψία. Ο αριθμός ασθενών με άλλη εθνοτική προέλευση ήταν περιορισμένος.
Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις
Η EC50 (συγκέντρωση της μπριβαρακετάμης στο πλάσμα που αντιστοιχεί στο 50 % της μέγιστης αποτελεσματικότητας) υπολογίστηκε ότι είναι 0,57 mg/l. Αυτή η συγκέντρωση στο πλάσμα είναι ελαφρώς υψηλότερη από τη διάμεση έκθεση που προκύπτει μετά από δόσεις μπριβαρακετάμης των 50 mg/ημέρα. Περαιτέρω μείωση της συχνότητας των επιληπτικών κρίσεων επιτυγχάνεται με αύξηση της δόσης στα 100mg/ημέρα, ενώ σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται στα 200 mg/ημέρα.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σε μια φαρμακοκινητική μελέτη με περίοδο αξιολόγησης 3 εβδομάδων και εβδομαδιαία σταθερή τιτλοποίηση 3 βημάτων χρησιμοποιώντας το πόσιμο διάλυμα μπριβαρακετάμης, αξιολογήθηκαν 99ασθενείς ηλικίας από 1 μηνός έως < 16 ετών. Η μπριβαρακετάμη χορηγήθηκε σε εβδομαδιαία αυξανόμενες δόσεις κατά περίπου 1 mg/κιλό/ημέρα, 2 mg/κιλό/ημέρα, και 4 mg/κιλό/ημέρα. Όλες οι δόσεις προσαρμόστηκαν ανά σωματικό βάρος και δεν ξεπέρασαν τα 50 mg/ημέρα, 100 mg/ημέρα και 200 mg/ημέρακατά το μέγιστο. Στο τέλος της περιόδου αξιολόγησης, οι ασθενείς μπορεί να ήταν κατάλληλοι για είσοδο σε μια μελέτη μακροχρόνιας παρακολούθησης συνεχίζοντας με την τελευταία δόση που έλαβαν (βλ.παράγραφο 4.8). Έχει αποδειχθεί ότι οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα είναι ανάλογες της δόσης σε όλες τις ηλικιακές ομάδες. Χρησιμοποιήθηκε ένα μοντέλο φαρμακοκινητικής πληθυσμού με βάση τα αραιά δεδομένα της συγκέντρωσης στο πλάσμα που συλλέχθηκαν στη μελέτη ΦΚ 3 εβδομάδων και στην υπό εξέλιξη,μακροχρόνια μελέτη παρακολούθησης. Στην ανάλυση συμπεριλήφθηκαν 232 παιδιατρικοί ασθενείς μεεπιληψία, ηλικίας 2 μηνών έως 17 ετών. Η ανάλυση έδειξε ότι οι δόσεις των 5,0 (σωματικό βάρος 10-20 kg)και 4,0 mg/kg/ημέρα (σωματικό βάρος 20- 50 kg) παρέχουν την ίδια μέση συγκέντρωση στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση όπως και σε ενήλικες που λαμβάνουν 200 mg/ημέρα. Η εκτιμώμενηκάθαρση πλάσματος ήταν 0,96 L/h, 1,61 L/h, 2,18 L/h και 3,19 L/h για παιδιά βάρους 10 kg, 20 kg, 30kg και 50 kg, αντίστοιχα.
Συγκριτικά, εκτιμάται ότι η κάθαρση πλάσματος ήταν 3,58 L/h σε ενήλικες ασθενείς (σωματικού βάρους 70kg). Αυτήν τη στιγμή δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για νεογνά.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Σε μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, οι κυρίαρχες επιδράσεις σχετίζονταν με το ΚΝΣ (κυρίως παροδικήκαταστολή του ΚΝΣ και μειωμένη αυθόρμητη κινητική δραστηριότητα) και παρατηρήθηκαν σε πολλαπλάσια (μεγαλύτερες από 50 φορές) της φαρμακολογικά δραστικής δόσης μπριβαρακετάμης των 2mg/kg. Η λειτουργία της μάθησης και της μνήμης δεν επηρεάστηκαν.
Τα ευρήματα που δεν παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες, αλλά παρατηρήθηκαν σε τοξικολογικές μελέτες επαναλαμβανόμενων δόσεων σε σκύλους σε επίπεδα έκθεσης που ήταν παρόμοια με την κλινική AUC στοπλάσμα, ήταν ηπατοτοξικές επιδράσεις (κυρίως πορφυρία). Ωστόσο, τα τοξικολογικά δεδομένα που έχουνσυγκεντρωθεί για την μπριβαρακετάμη και για μια δομικά σχετιζόμενη ουσία υποδεικνύουν ότι οι ηπατικές μεταβολές στους σκύλους αναπτύχθηκαν μέσω μηχανισμών που δεν σχετίζονται με τον άνθρωπο. Δεν παρατηρήθηκαν δυσμενείς ηπατικές μεταβολές σε αρουραίους και πιθήκους μετά από χρόνια χορήγηση μπριβαρακετάμης με έκθεση 5 και 42 φορές υψηλότερη από την κλινική AUC. Σε πιθήκους, συμπτώματα του ΚΝΣ (πρηνής κατάκλιση, απώλεια ισορροπίας, αδέξιες κινήσεις) παρουσιάστηκαν σε Cmax 64 φορές υψηλότερη από την κλινική Cmax και οι επιδράσεις αυτές ήταν λιγότερο εμφανείς με την πάροδο του χρόνου.
Μελέτες γενετικής τοξικότητας δεν εντόπισαν μεταλλαξιογόνο ή κλαστογόνο δράση. Μελέτεςκαρκινογένεσης δεν έδειξαν στοιχεία ογκογόνου δράσης σε αρουραίους, ενώ η αύξηση της επίπτωσης
των ηπατοκυτταρικών όγκων στα αρσενικά ποντίκια θεωρείται ότι οφείλεται σε έναν μη-γενοτοξικό μηχανισμόδράσης που συνδέεται με την επαγωγή ηπατικών ενζύμων που ομοιάζει με εκείνη της φαινοβαρβιτόνης,γεγονός που αποτελεί ένα γνωστό, ειδικό για τα τρωκτικά, φαινόμενο.
Η μπριβαρακετάμη δεν επηρέασε τη γονιμότητα των αρσενικών ή των θηλυκών πειραματόζωων ενώ δεν έχειεπιδείξει δυνατότητα πρόκλησης τερατογένεσης στους αρουραίους ή στα κουνέλια.
Εμβρυοτοξικότητα παρατηρήθηκε στα κουνέλια σε δόσεις μπριβαρακετάμης που ήταν τοξικές για τη μητέρα με επίπεδα έκθεσης 8 φορές υψηλότερα από την κλινική AUC στη μέγιστη συνιστώμενη δόση. Στους αρουραίους, η μπριβαρακετάμη αποδείχθηκε ότι διαπερνά εύκολα τον πλακούντα και ότι αποβάλλεται στο γάλα των αρουραίων σε γαλουχία με συγκεντρώσεις παρόμοιες με τα επίπεδα στο πλάσμα της μητέρας.
Η μπριβαρακετάμη δεν επέδειξε εξαρτησιογόνο δυναμικό στους αρουραίους. Μελέτες σε νεαρά ζώα
Σε αρουραίους νεαρής ηλικίας, η μπριβαρακετάμη, με επίπεδα έκθεσης 6 έως 15 φορές υψηλότερα
από την κλινική AUC στη μέγιστη συνιστώμενη δόση, προκάλεσε ανεπιθύμητες επιδράσεις στην ανάπτυξη(δηλ., θνητότητα, κλινικά σημεία, μειωμένο σωματικό βάρος και χαμηλότερο βάρος εγκεφάλου). Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες επιδράσεις στην εξέταση της λειτουργίας του ΚΝΣ, καθώς και τηννευροπαθολογική και ιστοπαθολογική εξέταση του εγκεφάλου. Σε σκύλους νεαρής ηλικίας, οι επαγόμενες από την μπριβαρακετάμη μεταβολές με επίπεδα έκθεσης 6 φορές υψηλότερα από την κλινική AUC, ήτανπαρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικα ζώα. Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες επιδράσεις σεκανένα από τα συνήθη καταληκτικά σημεία ανάπτυξης ή ωρίμανσης.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Πυρήνας
Μονοϋδρική λακτόζη
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (τύπος 102) (E460)
Υπρομελλόζη 2910 (5 mPa.s) (E464)
Νατριούχος κροσκαρμελλόζη
Άνυδρο, κολλοειδές πυρίτιο (E551)
Στεατικό μαγνήσιο (E470b)
Επικάλυψη
Brivaracetam/Pharmazac 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Πολυβινυλαλκοόλη (E1203)
Ανθρακικό ασβέστιο (E170)
Μακρογόλη 4000 (E1521)
Τάλκης (E553b)
Brivaracetam/Pharmazac 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Πολυβινυλαλκοόλη (E1203)
Ανθρακικό ασβέστιο (E170)
Μακρογόλη 4000 (E1521)
Τάλκης (E553b)
Μαύρο οξείδιο του σιδήρου (E172)
Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172)
Brivaracetam/Pharmazac 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Πολυβινυλαλκοόλη (E1203)
Ανθρακικό ασβέστιο (E170)
Μακρογόλη 4000 (E1521)
Τάλκης (E553b)
Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172)
Brivaracetam/Pharmazac 75 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Πολυβινυλαλκοόλη (E1203)
Ανθρακικό ασβέστιο (E170)
Μακρογόλη 4000 (E1521)
Τάλκης (E553b)
Μαύρο οξείδιο του σιδήρου (E172)
Κόκκινο οξείδιο του σιδήρου (E172)
Brivaracetam/Pharmazac 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Πολυβινυλαλκοόλη (E1203)
Ανθρακικό ασβέστιο (E170)
Μακρογόλη 4000 (E1521)
Τάλκης (E553b)
Μαύρο οξείδιο του σιδήρου (E172)
Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172)
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται
6.3 Διάρκεια ζωής
3 χρόνια
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Για Brivaracetam/Pharmazac 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:
Το Brivaracetam/Pharmazac είναι διαθέσιμο σε κυψέλες Aluminium-OPA/Alu/PVC που περιέχουν 14 επικαλυμμένα μελεπτό υμένιο δισκία.
Για Brivaracetam/Pharmazac 25 mg, 50 mg, 75 mg και 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:
Το Brivaracetam/Pharmazac είναι διαθέσιμο σε κυψέλες Aluminium-OPA/Alu/PVC που περιέχουν 56 επικαλυμμένα μελεπτό υμένιο δισκία.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Καμία ειδική υποχρέωση.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
PHARMAZAC Α.Ε.
Αν. Ζαρολιάγκη 1 & Δ. Λάμπρου 6, Βιομηχανικό Πάρκο Κερατέας, Θέση Βενίζα, Λαυρεωτικής/Ανατολικής Αττικής, 19001, Ελλάδα
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Brivaracetam/Pharmazac 10 mg: 104976/15-09-2025
Brivaracetam/Pharmazac 25 mg: 104977/15-09-2025
Brivaracetam/Pharmazac 50 mg: 104978/15-09-2025
Brivaracetam/Pharmazac 75 mg: 104979/15-09-2025
Brivaracetam/Pharmazac 100 mg: 104980/15-09-2025
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 15-09-2025
Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
20/04/2026